工作場所暴露評估涉及識別和評估工人可能接觸的物質，可以構建暴露指數以反映一般環境或吸入空氣中存在的物質數量，以及反映實際吸入、吞嚥或以其他方式吸收（攝入）的藥劑。 其他指標包括再吸收（吸收）的藥物量和靶器官的暴露量。 劑量是藥理學或毒理學術語，用於表示給予受試者的物質的量。 劑量率是每單位時間給藥的量。 在實際情況下，工作場所暴露的劑量很難確定，因為物理和生物過程，如吸入、吸收和分佈在人體中的藥劑，會導致暴露和劑量具有復雜的非線性關係。 接觸藥劑的實際水平的不確定性也使得難以量化接觸與健康影響之間的關係。
對於許多職業暴露，存在 時間窗口 在此期間，暴露或劑量與特定健康相關問題或症狀的發展最相關。 因此，生物學相關的暴露或劑量將是在相關時間窗內發生的暴露。 某些職業性致癌物暴露被認為具有此類相關的暴露時間窗。 癌症是一種潛伏期較長的疾病，因此與疾病最終發展相關的暴露可能發生在癌症實際顯現之前的許多年。 這種現像是違反直覺的，因為人們會預期工作壽命期間的累積暴露會是相關參數。 疾病表現時的暴露可能不是特別重要。
暴露模式——連續暴露、間歇暴露和有或沒有尖峰的暴露——也可能相關。 考慮暴露模式對於流行病學研究和環境測量都很重要，環境測量可用於監測健康標準的遵守情況或作為控制和預防計劃的一部分用於環境控制。 例如，如果健康影響是由峰值暴露引起的，則此類峰值水平必須是可監測的，以便加以控制。 僅提供有關長期平均暴露數據的監測是沒有用的，因為峰值偏移值很可能被平均值掩蓋，並且在它們發生時肯定無法控制。
特定終點的生物學相關暴露或劑量通常是未知的，因為沒有足夠詳細地了解攝入、攝取、分佈和消除的模式，或生物轉化的機制。 物質進入和離開身體的速率（動力學）和處理物質的生化過程（生物轉化）將有助於確定暴露、劑量和效應之間的關係。
環境監測是對工作場所的藥劑進行測量和評估，以評估環境暴露和相關健康風險。 生物監測是測量和評估工作場所物質或其在組織、分泌物或排泄物中的代謝物，以評估暴露情況和評估健康風險。 有時 生物標記物，例如 DNA 加合物，用作暴露量度。 生物標誌物也可能指示疾病過程本身的機制，但這是一個複雜的主題，本章將對此進行更全面的介紹 生物監測 稍後在此處進行討論。
暴露-響應建模中的基本模型的簡化如下：
曝光 
攝取 分配，
消除、轉化目標劑量病理生理學效果
根據藥劑的不同，暴露-攝入和暴露-攝入關係可能很複雜。 對於許多氣體，可以根據工作日期間空氣中的藥劑濃度和吸入的空氣量進行簡單近似。 對於灰塵採樣，沉積模式也與顆粒大小有關。 尺寸方面的考慮也可能導致更複雜的關係。 本章 呼吸系統 提供了有關呼吸道毒性方面的更多詳細信息。
暴露和劑量評估是定量風險評估的要素。 健康風險評估方法通常構成為環境和職業標準確定空氣中有毒物質排放水平的暴露限值的基礎。 健康風險分析提供對特定健康影響發生概率（風險）的估計或對具有這些健康影響的病例數的估計。 通過健康風險分析，可以提供空氣、水或食物中毒物的可接受濃度，前提是 先驗 選擇可接受的風險大小。 定量風險分析已在癌症流行病學中得到應用，這解釋了對回顧性暴露評估的高度重視。 但是，在回顧性和前瞻性暴露評估中都可以找到更精細的暴露評估策略的應用，並且暴露評估原則也已在關注其他終點的研究中得到應用，例如良性呼吸系統疾病（Wegman 等人，1992 年；Post等人，1994 年）。 目前有兩個研究方向占主導地位。 一種使用從暴露監測信息中獲得的劑量估計，另一種依賴生物標誌物作為暴露量度。
暴露監測和劑量預測
不幸的是，對於許多暴露，很少有定量數據可用於預測開發特定終點的風險。 早在 1924 年，Haber 就假設健康影響的嚴重程度 (H) 與暴露濃度 (X) 和暴露時間 (T) 的乘積成正比：
高=X×T
所謂的哈伯定律構成了時間加權平均 (TWA) 暴露測量（即在特定時間段內進行的測量並取平均值）這一概念發展的基礎，這將是一種有用的暴露測量方法。 多年來，這種關於時間加權平均值是否充分的假設一直受到質疑。 1952 年，Adams 及其同事指出，“沒有科學依據可以使用時間加權平均值來整合不同的暴露……”（Atherly 1985）。 問題是很多關係比哈伯定律所代表的關係更複雜。 有許多藥劑的例子，其效果更取決於濃度而不是時間長度。 例如，來自實驗室研究的有趣證據表明，在暴露於四氯化碳的大鼠中，暴露模式（連續與間歇以及有或沒有峰值）以及劑量可以改變觀察到的大鼠發生肝酶水平變化的風險（博格斯等人，1987 年）。 另一個例子是生物氣溶膠，例如 α-澱粉酶，一種麵團改良劑，它會導致烘焙行業的工作人員發生過敏性疾病（Houba 等人，1996 年）。 尚不清楚發生此類疾病的風險是否主要取決於峰值暴露、平均暴露或累積暴露水平。 （Wong 1987；Checkoway 和 Rice 1992）。 大多數藥物的時間模式信息不可用，尤其是具有慢性影響的藥物。
Roach（1960 年；1970 年）在 1966 年代和 1977 年代首次嘗試模擬暴露模式和估計劑量。 他表明，在無限期暴露後，藥劑的濃度在受體處達到平衡值，因為消除會抵消藥劑的吸收。 在八小時的暴露中，如果藥物在目標器官的半衰期小於大約兩個半小時，則可以達到該平衡水平的 90%。 這說明對於半衰期短的藥劑，靶器官的劑量由短於八小時的暴露決定。 靶器官的劑量是暴露時間和長半衰期藥物濃度的函數。 Rappaport (1985) 應用了一種類似但更精細的方法。 他表明，在處理半衰期較長的藥物時，暴露的日內變異性影響有限。 他介紹了這個詞 受體阻尼.
上面提供的信息主要用於就合規性目的的暴露測量的適當平均時間得出結論。 自 Roach 的論文以來，眾所周知，對於刺激物，必須採集平均時間較短的樣品，而對於半衰期較長的物質（如石棉），則必須近似計算累積暴露的長期平均值。 然而，人們應該意識到，許多國家出於合規目的而採用的隨機抽樣策略和八小時時間平均暴露策略的二分法是對上述生物學原理的極其粗略的翻譯。
在 Wegman 等人的論文中可以找到基於流行病學中的藥代動力學原理改進暴露評估策略的示例。 (1992)。 他們應用了一種有趣的暴露評估策略，使用連續監測設備測量個人粉塵暴露峰值水平，並將這些與每 15 分鐘發生的急性可逆呼吸道症狀聯繫起來。他們的論文中廣泛討論了此類研究中的一個概念性問題，即定義與健康相關的峰值暴露。 同樣，峰的定義將取決於生物學方面的考慮。 Rappaport (1991) 對峰值暴露在疾病過程中具有病因學相關性提出了兩個要求：(1) 藥劑從體內迅速消除，以及 (2) 在峰值暴露期間存在非線性生物損傷率。 生物損傷的非線性速率可能與攝取的變化有關，而攝取的變化又與暴露水平、宿主易感性、與其他暴露的協同作用、在更高暴露或疾病過程的閾值水平下參與其他疾病機制有關。
這些例子還表明，藥代動力學方法可以導致劑量估計以外的其他方面。 藥代動力學模型的結果還可用於探索現有暴露指數的生物學相關性，並設計新的與健康相關的暴露評估策略。
暴露的藥代動力學模型也可以生成目標器官實際劑量的估計值。 例如，在臭氧這種急性刺激性氣體的情況下，已經開發了一些模型來預測氣道中的組織濃度，它是距氣管一定距離的肺空氣空間中平均臭氧濃度的函數，氣管的半徑氣道、平均空氣速度、有效擴散以及從空氣到肺表面的臭氧通量（Menzel 1987；Miller 和 Overton 1989）。 此類模型可用於預測特定氣道區域的臭氧劑量，具體取決於環境臭氧濃度和呼吸模式。
在大多數情況下，目標劑量的估計是基於隨時間推移的暴露模式信息、工作經歷和藥物攝取、分佈、消除和轉化的藥代動力學信息。 整個過程可以用一組可以數學求解的方程式來描述。 通常，人類無法獲得有關藥代動力學參數的信息，因此必須使用基於動物實驗的參數估計值。 現在有幾個使用暴露的藥代動力學模型來生成劑量估計的例子。 文獻中首次提到將暴露數據建模為劑量估計值可以追溯到 Jahr (1974) 的論文。
雖然劑量估計通常沒有得到驗證並且在流行病學研究中的應用有限，但新一代的暴露或劑量指數有望在流行病學研究中產生最佳的暴露-反應分析（Smith 1985，1987）。 藥代動力學模型尚未解決的一個問題是，毒性藥物的動力學存在較大的種間差異，因此，藥代動力學參數的個體內差異效應值得關注 (Droz 1992)。
暴露的生物監測和生物標誌物
生物監測提供劑量估計，因此通常被認為優於環境監測。 然而，生物監測指標的個體差異可能相當大。 為了得出可接受的工人劑量估計值，必須進行重複測量，有時測量工作量可能比環境監測工作量更大。
一項關於工人生產玻璃纖維增強塑料製成的船的有趣研究說明了這一點（Rappaport 等人，1995 年）。 通過反複測量空氣中的苯乙烯來評估苯乙烯暴露的可變性。 監測暴露工人呼出空氣中的苯乙烯，以及姐妹染色單體交換 (SCE)。 他們表明，就所需的測量次數而言，使用空氣中的苯乙烯作為暴露量度的流行病學研究比使用其他暴露指數的研究更有效。 對於空氣中的苯乙烯，需要重複三次才能以給定的精度估算長期平均暴露量。 對於呼出空氣中的苯乙烯，每個工人需要重複 20 次，而對於 SCE，需要重複 XNUMX 次。 對這一觀察結果的解釋是信噪比，由每天和工人之間暴露的變異性決定，與暴露的兩種生物標誌物相比，空氣中的苯乙烯更有利。 因此，儘管某個暴露替代物的生物學相關性可能是最佳的，但由於信噪比有限，暴露-反應分析的性能仍然很差，從而導致錯誤分類錯誤。
Droz (1991) 應用藥代動力學模型研究了基於空氣採樣的暴露評估策略與依賴於藥物半衰期的生物監測策略相比的優勢。 他表明，生物監測也受到生物變異性的很大影響，而這與毒理學測試的變異性無關。 他建議，當所考慮的試劑的半衰期小於大約 XNUMX 小時時，使用生物指示劑不存在統計優勢。
儘管由於測量變量的可變性，人們可能傾向於決定測量環境暴露而不是影響的生物指標，但可以找到選擇生物標誌物的其他論據，即使這會導致更大的測量工作，例如當存在大量皮膚暴露時。 對於殺蟲劑和某些有機溶劑等試劑，皮膚接觸比空氣接觸更重要。 暴露的生物標誌物將包括這種暴露途徑，而皮膚暴露的測量是複雜的並且結果不容易解釋（Boleij 等人，1995 年）。 農業工人使用“墊”評估皮膚接觸的早期研究表明，根據工人的任務，農藥在體表的分佈顯著。 然而，由於關於皮膚吸收的信息很少，暴露曲線還不能用於估計內部劑量。
生物標誌物在癌症流行病學方面也具有相當大的優勢。 當生物標誌物是效果的早期標誌物時，使用它可能會縮短隨訪時間。 儘管需要驗證研究，但暴露或個體易感性的生物標誌物可能會導致更強大的流行病學研究和更精確的風險估計。
時間窗分析
與藥代動力學模型的發展並行，流行病學家在數據分析階段探索了新方法，例如“時間框架分析”，將相關暴露期與終點相關聯，並在職業癌症流行病學中實施時間模式對暴露或峰值暴露的影響（Checkoway 和 Rice 1992）。 從概念上講，這種技術與藥代動力學模型有關，因為暴露和結果之間的關係是通過對不同的暴露期、暴露模式和暴露水平施加權重來優化的。 在藥代動力學建模中，這些重量被認為具有生理學意義並且是預先估計的。 在時間框架分析中，權重是根據統計標準從數據中估算出來的。 Hodgson 和 Jones (1990) 給出了這種方法的例子，他們分析了一群英國錫礦工人中氡氣暴露與肺癌之間的關係，Seixas、Robins 和 Becker (1993) 分析了粉塵與肺癌之間的關係一組美國煤礦工人的暴露和呼吸健康。 Peto 等人的一項非常有趣的研究強調了時間窗口分析的相關性。 （1982）。
他們表明，在一組絕緣工人中，間皮瘤死亡率似乎與自首次接觸和累積接觸以來的某些時間函數成正比。 自第一次暴露以來的時間特別相關，因為該變量是纖維從其沉積在肺部的位置遷移到胸膜所需時間的近似值。 這個例子展示了沉積和遷移的動力學如何在很大程度上決定風險函數。 時間框架分析的一個潛在問題是它需要關於暴露時間和暴露水平的詳細信息，這阻礙了它在許多慢性病結果研究中的應用。
結語
總之，藥代動力學建模和時間框架或時間窗分析的基本原則得到廣泛認可。 該領域的知識主要用於製定暴露評估策略。 然而，更精細地使用這些方法需要大量的研究工作，並且必須加以開發。 因此，申請數量仍然有限。 相對簡單的應用程序，例如根據端點開發更優化的暴露評估策略，已得到更廣泛的應用。 開發暴露或影響生物標誌物的一個重要問題是驗證這些指標。 通常認為可測量的生物標誌物可以比傳統方法更好地預測健康風險。 然而，不幸的是，很少有驗證研究證實這一假設。