字 生物標誌物 是 biological marker 的縮寫，該術語指的是發生在生物系統（例如人體）中的可測量事件。 然後，該事件被解釋為有機體或預期壽命的更一般狀態的反映或標記。 在職業健康中，生物標誌物通常被用作健康狀況或疾病風險的指標。

生物標誌物用於可能包括人類的體外和體內研究。 通常，確定了三種特定類型的生物標記。 儘管一些生物標誌物可能難以分類，但通常將它們分為暴露生物標誌物、效應生物標誌物或易感性生物標誌物（見表 1）。

表 1. 職業健康毒理學研究中使用的暴露生物標誌物或影響生物標誌物示例

給定可接受的有效性程度，生物標誌物可用於多種目的。 在個體基礎上，生物標誌物可用於支持或反駁特定類型的中毒或其他化學引起的不良反應的診斷。 在健康受試者中，生物標誌物還可以反映個體對特定化學物質暴露的過敏性，因此可以作為風險預測和諮詢的基礎。 在暴露的工人群體中，可以應用一些暴露生物標誌物來評估對污染減排法規的遵守程度或一般預防工作的有效性。

暴露的生物標誌物

暴露生物標誌物可以是體內的外源性化合物（或代謝物）、化合物（或代謝物）與內源性成分之間的相互作用產物，或與暴露相關的其他事件。 最常見的是，暴露於穩定化合物（例如金屬）的生物標誌物包括對適當樣品（例如血液、血清或尿液）中金屬濃度的測量。 對於揮發性化學品，可以評估它們在呼出氣中的濃度（吸入無污染空氣後）。 如果化合物在體內代謝，可選擇一種或多種代謝物作為暴露的生物標誌物； 代謝物通常在尿樣中測定。

現代分析方法可以分離有機化合物的異構體或同系物，以及確定金屬化合物的形態或某些元素的同位素比率。 複雜的分析可以確定因與反應性化學物質結合而引起的 DNA 或其他大分子結構的變化。 此類先進技術無疑將在生物標誌物研究中的應用中獲得相當大的重要性，並且較低的檢測限和更好的分析有效性可能會使這些生物標誌物更加有用。

暴露於致突變化學品的生物標誌物出現了特別有前途的發展。 這些化合物具有反應性，可與蛋白質或 DNA 等大分子形成加合物。 可在白細胞或組織活檢中檢測到 DNA 加合物，特定的 DNA 片段可從尿液中排出。 例如，暴露於環氧乙烷會導致與 DNA 鹼基發生反應，並且在切除受損鹼基後，N-7-(2-羥乙基)鳥嘌呤會從尿液中消失。 一些加合物可能不直接指特定的暴露。 例如，8-hydroxy-2'-deoxyguanosine 反映了 DNA 的氧化損傷，這種反應可能由幾種化合物觸發，其中大部分也會誘導脂質過氧化。

其他大分子也可能因加合物形成或氧化而發生變化。 特別令人感興趣的是，此類反應性化合物可能會產生血紅蛋白加合物，可將其確定為暴露於這些化合物的生物標誌物。 優點是可以從血液樣本中獲得大量的血紅蛋白，並且考慮到紅細胞的四個月壽命，與蛋白質氨基酸形成的加合物將表明在此期間的總暴露量。

加合物可通過高效脂質色譜等靈敏技術測定，也可使用一些免疫學方法。 一般來說，分析方法是新的、昂貴的，需要進一步開發和驗證。 更好的靈敏度可以通過使用獲得 ³²P 標記後測定，這是發生 DNA 損傷的非特異性指示。 所有這些技術都可能對生物監測有用，並已應用於越來越多的研究中。 然而，需要更簡單和更靈敏的分析方法。 鑑於某些方法在低水平暴​​露下的特異性有限，吸煙或其他因素可能會對測量結果產生重大影響，從而造成解釋困難。

暴露於致突變化合物，或暴露於代謝成誘變劑的化合物，也可以通過評估來自暴露個體的尿液的致突變性來確定。 尿液樣本與一株細菌一起孵育，其中特定點突變以易於測量的方式表達。 如果尿液樣本中存在致突變化學物質，那麼細菌的突變率就會增加。

必鬚根據暴露的時間變化和與不同隔間的關係來評估暴露生物標誌物。 因此，生物標誌物代表的時間範圍，即生物標誌物測量反映過去暴露和/或累積身體負荷的程度，必鬚根據毒代動力學數據確定，以便解釋結果。 特別是，應考慮生物標誌物指示在特定目標器官中保留的程度。 儘管血液樣本通常用於生物標誌物研究，但外周血通常不被視為隔室，儘管它充當隔室之間的傳輸介質。 血液中濃度反映不同器官水平的程度因不同化學物質而異，通常還取決於接觸時間的長短以及接觸後的時間。

有時，此類證據用於將生物標誌物分類為（總）吸收劑量指標或有效劑量指標（即已到達靶組織的量）。 例如，可以根據暴露後特定時間血液中溶劑的實際濃度數據來評估對特定溶劑的暴露。 該測量值將反映已被吸收到體內的溶劑量。 由於溶劑的蒸氣壓，一些被吸收的量將被呼出。 在血液中循環時，溶劑會與身體的各種成分相互作用，最終會被酶分解。 代謝過程的結果可以通過確定與穀胱甘肽結合產生的特定硫醇尿酸來評估。 硫醇尿酸的累積排泄可能比血藥濃度更好地反映有效劑量。

生命事件，例如繁殖和衰老，可能會影響化學物質的分佈。 懷孕會顯著影響化學物質在體內的分佈，許多化學物質可能會通過胎盤屏障，從而導致胎兒暴露。 哺乳可能會導致脂溶性化學物質的排泄，從而導致母親體內的保留減少以及嬰兒的吸收增加。 在體重減輕或骨質疏鬆症發展過程中，儲存的化學物質可能會被釋放，然後可能導致目標器官重新和長期的“內源性”暴露。 其他因素可能會影響化合物的個體吸收、代謝、保留和分佈，並且可以使用一些易感性生物標誌物（見下文）。

效應生物標誌物

影響標記可以是內源性成分，或功能能力的量度，或受暴露影響的身體或器官系統狀態或平衡的一些其他指標。 此類效應標記物通常是異常的臨床前指標。

這些生物標誌物可能是特異性的或非特異性的。 特定的生物標誌物是有用的，因為它們表明特定暴露的生物學效應，從而提供可用於預防目的的證據。 非特異性生物標誌物不指向影響的個別原因，但它們可能反映由於混合暴露引起的總體綜合影響。 因此，兩種類型的生物標誌物都可能在職業健康方面具有相當大的用途。

暴露生物標誌物和效應生物標誌物之間沒有明確的區別。 例如，可以說加合物的形成反映了一種影響而不是暴露。 然而，效應生物標誌物通常指示細胞、組織或全身功能的變化。 一些研究人員將總體變化作為影響的生物標誌物，例如暴露的實驗動物肝臟重量增加或兒童生長減慢。 出於職業健康的目的，效應生物標誌物應限於那些指示亞臨床或可逆生化變化的生物標誌物，例如酶的抑制。 最常用的效應生物標誌物可能是由某些殺蟲劑（即有機磷和氨基甲酸酯）引起的膽鹼酯酶抑制。 在大多數情況下，這種影響是完全可逆的，酶抑制反映了對這組特定殺蟲劑的總暴露。

一些暴露不會導致酶抑制，而是導致酶活性增加。 屬於 P450 家族的幾種酶就是這種情況（參見“毒性反應的遺傳決定因素”）。 它們可能是由暴露於某些溶劑和多環芳烴 (PAH) 引起的。 由於這些酶主要在難以獲得活組織檢查的組織中表達，因此在體內通過施用由該特定酶代謝的化合物間接測定酶活性，然後測量尿液或血漿中的分解產物。

其他接觸可能會誘導體內保護性蛋白質的合成。 最好的例子可能是金屬硫蛋白，它結合鎘並促進這種金屬的排泄； 鎘暴露是導致金屬硫蛋白基因表達增加的因素之一。 類似的保護性蛋白質可能存在，但尚未得到充分探索以被接受為生物標誌物。 在可能用作生物標誌物的候選者中，有所謂的應激蛋白，最初稱為熱休克蛋白。 這些蛋白質由一系列不同的生物體響應各種不利暴露而產生。

氧化損傷可以通過測定血清中丙二醛的濃度或乙烷的呼出量來評估。 同樣，尿液中小分子量蛋白質的排泄，如白蛋白，可作為早期腎損傷的生物標誌物。 臨床實踐中常規使用的幾個參數（例如，血清激素或酶水平）也可用作生物標誌物。 然而，這些參數中的許多參數可能不夠靈敏，無法檢測早期損傷。

另一組效應參數與遺傳毒性效應（染色體結構的變化）有關。 這種影響可以通過對經歷細胞分裂的白細胞進行顯微鏡檢查來檢測。 在顯微鏡下可以看到染色體的嚴重損傷——染色體畸變或微核形成。 也可以通過在細胞分裂過程中向細胞中添加染料來揭示損傷。 然後可以將暴露於基因毒劑可視化為每條染色體的兩個染色單體之間的染料交換增加（姐妹染色單體交換）。 染色體畸變與患癌症的風險增加有關，但姐妹染色單體交換率增加的意義尚不清楚。

更複雜的遺傳毒性評估是基於體細胞中的特定點突變，即從口腔粘膜獲得的白細胞或上皮細胞。 特定位點的突變可能使細胞能夠在含有其他有毒化學物質（例如 6-硫鳥嘌呤）的培養物中生長。 或者，可以評估特定基因產物（例如，由特定致癌基因編碼的致癌蛋白的血清或組織濃度）。 顯然，這些突變反映了發生的總遺傳毒性損害，並不一定表明任何有關致病暴露的信息。 這些方法尚未準備好實際用於職業健康，但這一研究領域的快速進展表明這些方法將在幾年內可用。

易感性生物標誌物

易感性標記，無論是遺傳的還是誘導的，都是個體對異生素的作用或一組此類化合物的作用特別敏感的指標。 大多數注意力都集中在遺傳易感性上，儘管其他因素可能至少同樣重要。 過敏可能是由於遺傳特徵、個體體質或環境因素造成的。

代謝某些化學物質的能力是可變的並且由基因決定（參見“毒性反應的遺傳決定因素”）。 幾種相關的酶似乎受單個基因控制。 例如，外來化學物質的氧化主要是由屬於 P450 家族的酶家族進行的。 其他酶通過結合使代謝物更易溶於水（例如，N-乙酰轉移酶和μ-穀胱甘肽-S-轉移酶）。 這些酶的活性受基因控制並且變化很大。 如上所述，可以通過給予小劑量藥物然後測定尿液中代謝物的量來測定活性。 現在已經對一些基因進行了表徵，並且可以使用技術來確定基因型。 重要研究表明，發生某些癌症形式的風險與代謝外來化合物的能力有關。 許多問題仍未得到解答，因此目前限制了這些潛在的易感性生物標誌物在職業健康中的使用。

其他遺傳特徵，例如 alpha₁-抗胰蛋白酶缺乏症或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症，也會導致體內防禦機制缺陷，從而導致對某些暴露的過敏反應。

大多數與易感性相關的研究都涉及遺傳易感性。 其他因素也發揮了作用，但部分被忽視了。 例如，患有慢性病的人可能對職業暴露更敏感。 此外，如果疾病過程或之前接觸有毒化學物質導致了一些亞臨床器官損傷，那麼承受新的有毒物質接觸的能力可能會降低。 在這種情況下，器官功能的生化指標可以用作易感性生物標誌物。 也許關於過敏的最好例子與過敏反應有關。 如果一個人對特定的接觸變得敏感，那麼可以在血清中檢測到特異性抗體。 即使個人沒有變得敏感，其他當前或過去的接觸也可能增加產生與職業接觸相關的不利影響的風險。

一個主要問題是確定工作中混合暴露的聯合效應。 此外，個人習慣和藥物使用可能導致易感性增加。 例如，煙草煙霧通常含有大量的鎘。 因此，由於職業接觸鎘，體內積累了大量這種金屬的重度吸煙者患上與鎘相關的腎臟疾病的風險會增加。

職業健康應用

生物標誌物在毒理學研究中非常有用，許多可能適用於生物監測。 儘管如此，也必須承認其局限性。 迄今為止，許多生物標誌物僅在實驗室動物中進行過研究。 其他物種的毒代動力學模式可能不一定反映人類的情況，外推可能需要對人類誌願者進行驗證性研究。 此外，必須考慮由於遺傳或體質因素導致的個體差異。

在某些情況下，暴露生物標誌物可能根本不可行（例如，對於在體內壽命短的化學品）。 其他化學物質可能儲存在或可能影響常規程序無法接觸到的器官，例如神經系統。 暴露途徑也可能影響分佈模式，因此也會影響生物標誌物的測量及其解釋。 例如，通過嗅覺神經直接暴露大腦很可能逃避暴露生物標誌物測量的檢測。 至於影響生物標誌物，其中許多根本不是特異性的，變化可能是由多種原因引起的，包括生活方式因素。 也許特別是對於易感性生物標誌物，目前解釋必須非常謹慎，因為個體基因型的整體健康意義仍然存在許多不確定性。

在職業健康領域，理想的生物標誌物應該滿足幾個要求。 首先，樣本採集和分析必須簡單可靠。 為獲得最佳分析質量，需要標準化，但具體要求差異很大。 主要關注領域包括：個體準備、採樣程序和样品處理以及測量程序； 後者包括技術因素，例如校準和質量保證程序，以及與個人相關的因素，例如操作員的教育和培訓。

對於分析有效性和可追溯性的文件，參考材料應基於相關基質，並含有適當濃度的有毒物質或適當水平的相關代謝物。 對於用於生物監測或診斷目的的生物標誌物，負責的實驗室必須有詳細記錄的分析程序和明確的性能特徵，以及可訪問的記錄以驗證結果。 儘管如此，與此同時，必須考慮表徵和使用參考材料來補充一般質量保證程序的經濟性。 因此，可實現的結果質量及其用途必須與質量保證的額外成本（包括參考材料、人力和儀器）相平衡。

另一個要求是生物標誌物應該是特定的，至少在研究的情況下，對於特定類型的暴露，與暴露程度有明確的關係。 否則，生物標誌物測量的結果可能很難解釋。 為了正確解釋暴露生物標誌物的測量結果，必須知道診斷有效性（即，將生物標誌物值轉化為可能的健康風險的大小）。 在這一領域，金屬作為生物標誌物研究的範例。 最近的研究證明了劑量反應關係的複雜性和微妙性，很難確定無影響水平，因此也很難確定可耐受的暴露量。 然而，這種研究也說明了發現相關信息所必需的調查類型和細化。 對於大多數有機化合物，暴露與相應的不良健康影響之間的定量關聯尚不可用； 在許多情況下，甚至連主要靶器官都不確定。 此外，毒性數據和生物標誌物濃度的評估通常因接觸物質混合物而變得複雜，而不是同時接觸單一化合物。

在將生物標誌物用於職業健康目的之前，需要考慮一些額外的因素。 首先，生物標誌物必須僅反映亞臨床和可逆變化。 其次，鑑於生物標誌物的結果可以解釋為健康風險，那麼預防措施應該是可用的，並且在生物標誌物數據表明需要減少暴露的情況下應該被認為是現實的。 第三，生物標誌物的實際使用必須被普遍認為是倫理上可接受的。

可以將工業衛生測量值與適用的暴露限值進行比較。 同樣，可以將暴露生物標誌物或效應生物標誌物的結果與生物作用限值（有時稱為生物暴露指數）進行比較。 此類限制應基於來自適當學科的臨床醫生和科學家的最佳建議，而作為“風險管理者”的負責任的管理者則應考慮相關的倫理、社會、文化和經濟因素。 如果可能，科學依據應包括劑量反應關係，並輔之以風險人群中易感性變化的信息。 在一些國家，工作人員和公眾成員參與標準制定過程並提供重要的投入，尤其是在科學不確定性很大的情況下。 主要的不確定性之一是如何定義應該預防的不良健康影響——例如，作為暴露生物標誌物的加合物形成本身是否代表應該預防的不良影響（即效應生物標誌物）。 在決定是否在倫理上站得住腳時，可能會出現一些難題，對於同一化合物，一方面對偶然暴露有不同的限制，另一方面對職業暴露有不同的限制。

通過使用生物標誌物產生的信息通常應傳達給在醫患關係中接受檢查的個人。 必須特別考慮與目前無法根據實際健康風險進行詳細解釋的高度實驗性生物標誌物分析相關的倫理問題。 例如，對於一般人群，目前對除血鉛濃度以外的暴露生物標誌物的解釋存在有限的指導。 同樣重要的是對生成的數據的信心（即是否進行了適當的採樣，以及是否在相關實驗室中使用了健全的質量保證程序）。 另一個特別令人擔憂的領域與個人過敏有關。 在提供研究反饋時必須考慮這些問題。

受生物標誌物研究影響或與開展生物標誌物研究有關的所有社會部門都需要參與有關如何處理研究產生的信息的決策過程。 應在該地區或國家的法律和社會框架內製定防止或克服不可避免的道德衝突的具體程序。 然而，每種情況都代表一組不同的問題和陷阱，並且無法開發出單一的公眾參與程序來涵蓋暴露生物標誌物的所有應用。

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