Неуро-функционалне тест батерије

Субклинички неуролошки знаци и симптоми су дуго примећени међу активним радницима изложеним неуротоксинима; међутим, тек од средине 1960-их истраживачки напори су се фокусирали на развој осетљивих тест батерија које су способне да открију суптилне, благе промене које су присутне у раним фазама интоксикације, у перцептивним, психомоторним, когнитивним, сензорним и моторним функцијама. , и утичу.

Прву батерију за неуробихејвиорални тест за употребу у студијама на радном месту развила је Хелена Ханнинен, пионир у области неуробихејвиоралних дефицита повезаних са излагањем токсичности (Ханнинен Тест Баттери) (Ханнинен и Линдстром 1979). Од тада, широм света улажу се напори да се развију, побољшају и, у неким случајевима, компјутеризују батерије за неуробихејвиоралне тестове. Ангер (1990) описује пет батерија за неуробихејвиорални тест на радном месту из Аустралије, Шведске, Британије, Финске и Сједињених Држава, као и две неуротоксичне батерије за скрининг из Сједињених Држава, које су коришћене у студијама радника изложених неуротоксинима. Поред тога, компјутеризовани Неуробехавиорал Евалуатион Систем (НЕС) и шведски систем за евалуацију учинка (СПЕС) су у великој мери коришћени широм света. Постоје и тест батерије дизајниране за процену сензорних функција, укључујући мере вида, праг вибротактилне перцепције, мирис, слух и љуљање (Мерглер 1995). Студије различитих неуротоксичних агенаса које користе једну или другу од ових батерија су у великој мери допринеле нашем сазнању о раном неуротоксичном оштећењу; међутим, поређења унакрсних студија су била тешка јер се користе различити тестови и тестови са сличним називима могу да се примењују коришћењем другачијег протокола.

У покушају да се стандардизују информације из студија о неуротоксичним супстанцама, радни комитет Светске здравствене организације (СЗО) изнео је појам „језгрене“ батерије (Јохнсон 1987). На основу сазнања у време састанка (1985), одабрана је серија тестова који чине Неуробехавиорал Цоре Тест Баттери (НЦТБ), релативно јефтину батерију са ручним управљањем, која се успешно користи у многим земљама (Бес ет ал. 1993). Тестови који чине ову батерију изабрани су да покрију специфичне домене нервног система, за које се раније показало да су осетљиви на неуротоксична оштећења. Новију батерију са језгром, која се састоји од ручно примењених и компјутеризованих тестова, предложила је радна група Агенције Сједињених Држава за токсичне супстанце и регистар болести (Хутцхисон ет ал. 1992). Обе батерије су приказане у табели 1.

Табела 1. Примери батерија „језгра“ за процену раних неуротоксичних ефеката

¹ Доступан у компјутеризованој верзији; ВАИС = Вецхслерова скала интелигенције одраслих; ВМС = Вецхслерова скала меморије.

Аутори обе батерије са језгром наглашавају да, иако су батерије корисне за стандардизацију резултата, оне никако не дају потпуну процену функција нервног система. У зависности од врсте изложености треба користити додатне тестове; на пример, тест батерија за процену дисфункције нервног система код радника изложених мангану би укључивала више тестова моторичких функција, посебно оних који захтевају брзе наизменичне покрете, док би један за раднике изложене метилживи укључивао тестирање видног поља. Избор тестова за било које радно место треба да буде направљен на основу актуелних сазнања о деловању одређеног токсина или токсина којима су особе изложене.

Софистицираније батерије за тестирање, које администрирају и тумаче обучени психолози, важан су део клиничке процене неуротоксичног тровања (Харт 1988). Обухвата тестове интелектуалних способности, пажње, концентрације и оријентације, памћења, визуелно-перцептивних, конструктивних и моторичких вештина, језика, концептуалних и извршних функција и психичког благостања, као и процену могућег малверзације. Профил перформанси пацијента се испитује у светлу претходне и садашње медицинске и психолошке историје, као и историје изложености. Коначна дијагноза се заснива на констелацији дефицита који се тумачи у односу на врсту изложености.

Мере емоционалног стања и личности

Студије ефеката неуротоксичних супстанци обично укључују мере афективног или поремећаја личности, у облику упитника за симптоме, скале расположења или индекса личности. НЦТБ, описан горе, укључује Профил стања расположења (ПОМС), квантитативну меру расположења. Користећи 65 квалификационих придева стања расположења у последњих 8 дана, изведени су степени напетости, депресије, непријатељства, снаге, умора и збуњености. Већина упоредних студија на радном месту о изложености неуротоксичности указује на разлике између изложених и неизложених. Недавна студија радника изложених стирену показује однос доза-одговор између нивоа манделичне киселине у мокраћи после смене, биолошког индикатора стирена, и оцена напетости, непријатељства, умора и конфузије (Сассине ет ал. 1996).

Дужи и софистициранији тестови афекта и личности, као што је Минесота Мултипхасиц Персоналити Индек (ММПИ), који одражавају и емоционална стања и особине личности, коришћени су првенствено за клиничку евалуацију, али и у студијама на радном месту. ММПИ такође пружа процену преувеличавања симптома и недоследних одговора. У студији радника микроелектронике са историјом изложености неуротоксичним супстанцама, резултати ММПИ указују на клинички значајне нивое депресије, анксиозности, соматских забринутости и поремећаја размишљања (Бовлер ет ал. 1991).

Електрофизиолошке мере

Електрична активност генерисана преносом информација дуж нервних влакана и од једне ћелије до друге, може се снимити и користити у одређивању онога што се дешава у нервном систему особа изложених токсичности. Интерференција са неуронском активношћу може успорити пренос или модификовати електрични образац. Електрофизиолошка снимања захтевају прецизне инструменте и најчешће се спроводе у лабораторијским или болничким условима. Било је, међутим, напора да се развије више преносиве опреме за употребу у студијама на радном месту.

Електрофизиолошке мере бележе глобални одговор великог броја нервних влакана и/или влакана, и мора постојати прилична количина оштећења пре него што се може адекватно евидентирати. Тако се код већине неуротоксичних супстанци симптоми, као и сензорне, моторичке и когнитивне промене, обично могу открити у групама изложених радника пре него што се уоче електрофизиолошке разлике. За клиничко испитивање особа са сумњом на неуротоксичне поремећаје, електрофизиолошке методе дају информације о врсти и обиму оштећења нервног система. Преглед електрофизиолошких техника које се користе у откривању ране неуротоксичности код људи дао је Сеппалаинен (1988).

Брзина нервне проводљивости сензорних нерава (који иду ка мозгу) и моторних нерава (одлазе од мозга) мере се електронеурографијом (ЕНГ). Стимулацијом на различитим анатомским позицијама и снимањем на другом, може се израчунати брзина проводљивости. Ова техника може да пружи информације о великим мијелинизованим влакнима; успоравање брзине проводљивости настаје када је присутна демијелинизација. Смањене брзине проводљивости су често примећене код радника изложених олову, у одсуству неуролошких симптома (Маизлисх и Фео 1994). Споре брзине проводљивости периферних нерава су такође повезане са другим неуротоксинима, као што су жива, хексаугљеници, угљен-дисулфид, стирен, метил-н-бутил кетон, метил етил кетон и одређене мешавине растварача. Тригеминални нерв (фацијални нерв) је погођен излагањем трихлоретилену. Међутим, ако токсична супстанца делује првенствено на танко мијелинизована или немијелинизована влакна, брзине проводљивости обично остају нормалне.

Електромиографија (ЕМГ) се користи за мерење електричне активности у мишићима. Електромиографске абнормалности примећене су код радника који су били изложени таквим супстанцама као што су н-хексан, угљен-дисулфид, метил-н-бутил кетон, жива и одређени пестициди. Ове промене су често праћене променама ЕНГ и симптомима периферне неуропатије.

Промене у можданим таласима доказују се електроенцефалографијом (ЕЕГ). Код пацијената са тровањем органским растварачима примећене су локалне и дифузне спороталасне абнормалности. Неке студије наводе доказе о променама ЕЕГ-а у зависности од дозе међу активним радницима, уз излагање мешавинама органских растварача, стирена и угљен-дисулфида. Органохлорни пестициди могу изазвати епилептичне нападе, са абнормалностима ЕЕГ-а. ЕЕГ промене су пријављене код дуготрајног излагања органофосфорним и цинк фосфидним пестицидима.

Евоцирани потенцијали (ЕП) пружају још једно средство за испитивање активности нервног система као одговор на сензорни стимулус. Електроде за снимање се постављају на одређено подручје мозга које реагује на одређене стимулусе, а латенција и амплитуда спорог потенцијала повезаног са догађајем се снимају. Повећана латенција и/или смањене вршне амплитуде примећене су као одговор на визуелне, слушне и соматосензорне стимулусе за широк спектар неуротоксичних супстанци.

Електрокардиографија (ЕКГ или ЕКГ) бележи промене у електричној проводљивости срца. Иако се не користи често у студијама неуротоксичних супстанци, примећене су промене у ЕКГ таласима код особа које су биле изложене трихлоретилену. Електроокулографски (ЕОГ) снимци покрета очију показали су промене међу радницима који су били изложени олову.

Технике снимања мозга

Последњих година развијене су различите технике за снимање мозга. Компјутеризоване томографске (ЦТ) слике откривају анатомију мозга и кичмене мождине. Коришћени су за проучавање церебралне атрофије међу радницима и пацијентима изложеним растварачу; међутим, резултати нису доследни. Магнетна резонанца (МРИ) испитује нервни систем помоћу снажног магнетног поља. Клинички је посебно корисно искључити алтернативну дијагнозу, као што су тумори мозга. Позитронска емисиона томографија (ПЕТ), која даје слике биохемијских процеса, успешно се користи за проучавање промена у мозгу изазваних интоксикацијом манганом. Компјутерска томографија са емисијом једног фотона (СПЕЦТ) пружа информације о метаболизму мозга и може се показати као важно средство у разумевању како неуротоксини делују на мозак. Све ове технике су веома скупе и нису лако доступне у већини болница или лабораторија широм света.

Назад

Дијагноза неуротоксичне болести није лака. Грешке су обично две врсте: или се не препознаје да је неуротоксични агенс узрок неуролошких симптома, или се неуролошки (а посебно неуробихејвиорални) симптоми погрешно дијагностикују као резултат професионалне, неуротоксичне изложености. Обе ове грешке могу бити опасне јер је рана дијагноза важна у случају неуротоксичне болести, а најбољи третман је избегавање даљег излагања за појединачни случај и праћење стања других радника како би се спречило њихово излагање истој опасност. С друге стране, понекад се може развити непотребна узбуна на радном месту ако радник тврди да има озбиљне симптоме и сумња на изложеност хемикалијама као узрок, али у ствари, или је радник у заблуди или опасност није присутна за друге. Постоји и практичан разлог за исправне дијагностичке процедуре, будући да је у многим земљама дијагностика и лечење професионалних болести и губитак радне способности и инвалидност узроковани тим болестима покривени осигурањем; стога финансијска надокнада може бити спорна, ако дијагностички критеријуми нису солидни. Пример стабла одлучивања за неуролошку процену дат је у табели 1.

Табела 1. Стабло одлучивања за неуротоксичну болест

И. Релевантан ниво изложености, дужина и врста

ИИ. Одговарајући симптоми који подмукло повећавају симптоме централног (ЦНС) или периферног (ПНС) нервног система

ИИИ. Знаци и додатни тестови Дисфункција ЦНС-а: неурологија, психолошки тестови Дисфункција ПНС-а: квантитативни сензорни тест, студије нервне проводљивости

ИВ. Друге болести искључене у диференцијалној дијагнози

Изложеност и симптоми

Акутни неуротоксични синдроми се јављају углавном у акцидентним ситуацијама, када су радници краткотрајно изложени веома високим нивоима хемикалије или мешавини хемикалија генерално путем удисања. Уобичајени симптоми су вртоглавица, малаксалост и могући губитак свести као последица депресије централног нервног система. Када се субјект уклони из изложености, симптоми нестају прилично брзо, осим ако је излагање било толико интензивно да је опасно по живот, у ком случају могу уследити кома и смрт. У овим ситуацијама препознавање опасности обавезан настају на радном месту, а повређеног треба одмах извести на свеж ваздух.

Уопштено говорећи, неуротоксични симптоми настају након краткотрајне или дуготрајне изложености, а често и на релативно ниском нивоу професионалног излагања. У овим случајевима акутни симптоми се могу јавити на послу, али присуство акутних симптома није неопходно да би се поставила дијагноза хроничне токсичне енцефалопатије или токсичне неуропатије. Међутим, пацијенти често пријављују главобољу, вртоглавицу или иритацију слузокоже на крају радног дана, али ови симптоми у почетку нестају током ноћи, викенда или одмора. Корисна контролна листа може се наћи у табели 2.

Табела 2. Конзистентни неурофункционални ефекти изложености радилишта неким водећим неуротоксичним супстанцама

Извор: Адаптирано из Беса 1990.

Под претпоставком да је пацијент био изложен неуротоксичним хемикалијама, дијагноза неуротоксичне болести почиње симптомима. Године 1985, заједничка радна група Светске здравствене организације и Нордијског савета министара расправљала је о питању хроничне интоксикације органским растварачима и пронашла низ основних симптома, који се налазе у већини случајева (ВХО/Нордијски савет 1985). Основни симптоми су умор, губитак памћења, потешкоће у концентрацији и губитак иницијативе. Ови симптоми обично почињу након основне промене личности, која се постепено развија и утиче на енергију, интелект, емоције и мотивацију. Међу осталим симптомима хроничне токсичне енцефалопатије су депресија, дисфорија, емоционална лабилност, главобоља, раздражљивост, поремећај сна и вртоглавица (вртоглавица). Ако постоји и захваћеност периферног нервног система, развија се утрнулост и могуће мишићна слабост. Такви хронични симптоми трају најмање годину дана након завршетка самог излагања.

Клинички преглед и тестирање

Клинички преглед треба да обухвати неуролошки преглед, при чему треба обратити пажњу на оштећење виших нервних функција, као што су памћење, когниција, расуђивање и емоције; на оштећене функције малог мозга, као што су тремор, ход, станица и координација; и на периферне нервне функције, посебно на осетљивост на вибрације и друге тестове сензације. Психолошки тестови могу пружити објективне мере виших функција нервног система, укључујући психомоторику, краткорочно памћење, вербално и невербално расуђивање и перцептуалне функције. У индивидуалној дијагнози тестови треба да укључе неке тестове који дају траг о преморбидном интелектуалном нивоу особе. Историјат школских успеха и претходног радног учинка, као и могући психолошки тестови који су претходно спроведени, на пример у вези са служењем војног рока, могу помоћи у процени нормалног нивоа учинка особе.

Периферни нервни систем се може проучавати квантитативним тестовима сензорних модалитета, вибрација и термосензибилности. Студије брзине нервне проводљивости и електромиографија често могу открити неуропатију у раној фази. У овим тестовима посебан нагласак треба да буде на сензорним нервним функцијама. Амплитуда сензорног акционог потенцијала (СНАП) опада чешће од брзине сензорне проводљивости код аксоналних неуропатија, а већина токсичних неуропатија је аксонског карактера. Неурорадиолошке студије као што су компјутеризована томографија (ЦТ) и магнетна резонанца (МРИ) обично не откривају ништа у вези са хроничном токсичном енцефалопатијом, али могу бити корисне у диференцијалној дијагнози.

У диференцијалној дијагнози треба узети у обзир друге неуролошке и психијатријске болести. Треба искључити деменцију друге етиологије, као и симптоме депресије и стреса различитих узрока. Психијатријска консултација може бити неопходна. Злоупотреба алкохола је релевантан збуњујући фактор; прекомерна употреба алкохола изазива симптоме сличне онима код изложености растварачу, а са друге стране постоје радови који указују да излагање растварачу може изазвати злоупотребу алкохола. Морају се искључити и други узроци неуропатије, посебно неуропатије заробљавања, дијабетес и болест бубрега; такође алкохол изазива неуропатију. Комбинација енцефалопатије и неуропатије је вероватније токсичног порекла него било које од њих појединачно.

У коначној одлуци изложеност треба поново проценити. Да ли је постојала релевантна изложеност, с обзиром на ниво, дужину и квалитет изложености? Већа је вероватноћа да растварачи индукују психо-органски синдром или токсичну енцефалопатију; хексаугљеници, међутим, обично прво изазивају неуропатију. Олово и неки други метали изазивају неуропатију, иако се захваћеност ЦНС може открити касније.

Назад

Олав Акелсон^*

*Преузето из Акселсона 1996.

Рано сазнање о неуротоксичним ефектима професионалне изложености појавило се кроз клиничка посматрања. Уочени ефекти су били мање или више акутни и тицали су се излагања металима као што су олово и жива или растварачима као што су угљен-дисулфид и трихлоретилен. Временом, међутим, хроничнији и клинички мање очигледни ефекти неуротоксичних агенаса процењени су савременим методама испитивања и систематским студијама већих група. Ипак, интерпретација налаза је контроверзна и о којој се расправљало, као што су хронични ефекти излагања растварачу (Арлиен-Сøборг 1992).

Потешкоће које се сусрећу у тумачењу хроничних неуротоксичних ефеката зависе од разноликости и нејасноће симптома и знакова и повезаног проблема дефинисања одговарајућег ентитета болести за коначне епидемиолошке студије. На пример, код излагања растварачу, хронични ефекти могу укључивати проблеме са памћењем и концентрацијом, умор, недостатак иницијативе, утицај на одговорност, раздражљивост, а понекад и вртоглавицу, главобољу, нетолеранцију на алкохол и смањен либидо. Неурофизиолошке методе су такође откриле различите функционалне поремећаје, које је опет тешко кондензовати у било који појединачни ентитет болести.

Слично, чини се да се различити неуробихејвиорални ефекти такође јављају због других професионалних изложености, као што је умерено излагање олову или заваривање са извесним излагањем алуминијуму, олову и мангану или излагање пестицидима. Опет постоје и неурофизиолошки или неуролошки знаци, између осталих, полинеуропатија, тремор и поремећај равнотеже, код особа изложених органохлору, органофосфору и другим инсектицидима.

С обзиром на епидемиолошке проблеме који су укључени у дефинисање ентитета болести од многих типова неуробихејвиоралних ефеката на које се помиње, такође је постало природно размотрити неке клинички, мање или више добро дефинисане неуропсихијатријске поремећаје у односу на професионалну изложеност.

Од 1970-их неколико студија се посебно фокусирало на излагање растварачу и психо-органски синдром, када је онеспособљен. Недавно су такође Алцхајмерова деменција, мултипла склероза, Паркинсонова болест, амиотрофична латерална склероза и сродни услови привукли интересовање у епидемиологији занимања.

Што се тиче изложености растварачу и психо-органског синдрома (или токсичне хроничне енцефалопатије у клиничкој медицини рада, када се изложеност узме у дијагностички рачун), проблем дефинисања одговарајућег ентитета болести је био очигледан и прво је довео до разматрања у блоку дијагнозе енцефалопатије, деменције и церебралне атрофије, али неурозе, неурастеније и нервозите су такође укључене јер се не морају нужно разликовати једна од друге у медицинској пракси (Акелсон, Хане и Хогштедт 1976). Недавно су специфичнији ентитети болести, као што су органска деменција и церебрална атрофија, такође били повезани са излагањем растварачу (Цхерри, Лабрецхе и МцДоналд 1992). Међутим, налази нису били потпуно конзистентни, јер се у великој референтној студији у Сједињеним Државама није појавио никакав вишак „пресенилне деменције“ са чак 3,565 случајева различитих неуропсихијатријских поремећаја и 83,245 болничких референта (Брацкбилл, Маизлисх и Фисцхбацх 1990). Међутим, у поређењу са зидарима, код белих сликара, осим код сликара спрејом, забележено је око 45% вишка инвалидних неуропсихијатријских поремећаја.

Чини се да професионална изложеност такође игра улогу за поремећаје који су специфичнији од психо-органског синдрома. Стога је 1982. године у италијанској индустрији обуће први пут указано на везу између мултипле склерозе и изложености растварачу лепком (Амадуцци ет ал. 1982). Овај однос је значајно ојачан даљим студијама у Скандинавији (Флодин ет ал. 1988; Ландтблом ет ал. 1993; Гроннинг ет ал. 1993) и другде, тако да би се 13 студија са неким информацијама о изложености растварачу могло размотрити у прегледу ( Ландтблом ет ал., 1996). Десет од ових студија дало је довољно података за укључивање у мета-анализу, показујући око двоструки ризик од мултипле склерозе код особа које су биле изложене растварачу. Неке студије такође повезују мултиплу склерозу са радиолошким радом, заваривањем и радом са фенокси хербицидима (Флодин ет ал. 1988; Ландтблом ет ал. 1993). Чини се да је Паркинсонова болест чешћа у руралним подручјима (Голдсмитх ет ал. 1990), посебно у млађим годинама (Таннер 1989). Још занимљивије, студија из Калгарија, Канада, показала је троструки ризик од излагања хербициду (Семцхук, Лове анд Лее 1992).

Све особе које су се сетиле специфичне изложености пријавиле су изложеност фенокси хербицидима или тиокарбаматима. Један од њих је подсетио на излагање параквату, који је хемијски сличан МПТП-у (Н-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин), индуктору Паркинсоновог синдрома. Међутим, још увек није утврђено да радници параквата пате од таквог синдрома (Ховард 1979). Референтне студије из Канаде, Кине, Шпаније и Шведске указале су на везу са изложеношћу неспецифицираним индустријским хемикалијама, пестицидима и металима, посебно манганом, гвожђем и алуминијумом (Заиед ет ал. 1990).

У студији из Сједињених Држава, повећан ризик од болести моторних неурона (који обухвата амиотрофичну латералну склерозу, прогресивну булбарну парализу и прогресивну мишићну атрофију) појавио се у вези са заваривањем и лемљењем (Армон ет ал. 1991). Заваривање се такође појавило као фактор ризика, као и струја, а такође и рад са импрегнацијским агенсима у шведској студији (Гуннарссон ет ал. 1992). Наследност за неуродегенеративне и болести штитне жлезде, у комбинацији са изложеношћу растварачу и мушким полом, показала је ризик од чак 15.6. Друге студије такође показују да би излагање олову и растварачима могло бити од значаја (Цампбелл, Виллиамс и Барлтроп 1970; Хавкес, Цаванагх и Фок 1989; Цхио, Триболо и Сцхиффер 1989; Сиенко ет ал. 1990).

За Алцхајмерову болест, у мета-анализи једанаест референтних студија (Гравес ет ал. 1991) нису се појавиле јасне индикације било каквог професионалног ризика (Гравес ет ал. 1993), али је у скорије време повећани ризик повезан са радом плавих оковратника (Фратиглиони ет ал. 1995). ). Друга нова студија, која је укључивала и најстарије узрасте, показала је да би изложеност растварачу могла бити прилично јак фактор ризика (Кукулл ет ал. 1995). Недавна сугестија да би Алцхајмерова болест могла бити повезана са излагањем електромагнетним пољима била је можда још више изненађујућа (Собел ет ал. XNUMX). Обе ове студије ће вероватно подстаћи интересовање за неколико нових истраживања на наведеним линијама.

Дакле, с обзиром на тренутне перспективе неуроепидемиологије занимања, како је укратко истакнуто, чини се да постоји разлог за спровођење додатних студија везаних за рад различитих, до сада мање или више занемарених неуролошких и неуропсихијатријских поремећаја. Није мало вероватно да постоје ефекти који доприносе различитим изложеностима на радном месту, на исти начин као што смо видели код многих типова рака. Поред тога, као у етиолошком истраживању рака, нови трагови који указују на крајње узроке или покретачке механизме иза неких од озбиљних неуролошких поремећаја могу се добити из епидемиологије рада.

Назад

Бубрежни и уринарни систем се састоје од сложеног низа органа који заједно функционишу да филтрирају отпад из крви и производе, складиште и испуштају урин. Ови системи органа су витални за хомеостазу кроз одржавање равнотеже течности, ацидо-базне равнотеже и крвног притиска. Примарни органи бубрежно-уринарног система су два бубрега и мокраћна бешика. У процесу филтрирања отпадних продуката из крви бубрези су потенцијално изложени високим концентрацијама ендогених и егзогених токсичних супстанци. Тако су неке ћелије бубрега изложене хиљаду пута већим концентрацијама него у крви.

Проблеми који доводе до оштећења бубрега могу бити преренални (утичу на доток крви у бубрег), ренални (утичу на сам бубрег) или пост-ренални (утичу на било коју тачку на путу којим урин путује од бубрега до краја уретре или пениса). Пост-бубрежни проблеми су обично опструктивне природе; уобичајено место опструкције је простата, постављена између бешике и уретре. Претходно постојеће болести простате, бешике или уретера, посебно инфекција, опструкција или страна тела као што су каменци, могу угрозити функцију бубрега и повећати осетљивост на стечене или генетске дефекте.

Разумевање микроанатомије и молекуларних механизама бубрега и бешике је важно за процену подложности, праћењу и превенцији професионалне изложености. Чини се да токсини циљају на одређене делове бубрега или бешике и резултирају експресијом специфичних биомаркера који су директно повезани са оштећеним сегментом. Историјски гледано, предиспозиција за болести се посматрала из епидемиолошке перспективе идентификације групе радника у ризику. Данас, са бољим разумевањем основних механизама болести, на помолу је индивидуална процена ризика коришћењем биомаркера осетљивости, изложености, ефекта и болести. Нова етичка питања се јављају због притиска да се развију исплативе стратегије за заштиту радника од опасности на раду. Притисак настаје, делимично, зато што је генетско тестирање све више прихваћено за процену предиспозиције болести и биомаркери изложености и ефекта могу послужити као средње крајње тачке у којима интервенција може бити корисна. Сврха овог поглавља је да пружи медицински преглед бубрежног и уринарног система на основу којег би се могле изнети смернице за процену и смањење индивидуалног ризика на радном месту уз дужно вођење рачуна о укљученим етичким аспектима.

Анатомија и патофизиологија бубрега

Људски бубрег је сложен орган који функционише тако да филтрира отпад из крви кроз производњу урина. Два бубрега такође обављају низ других виталних функција, укључујући одржавање хомеостазе, регулисање крвног притиска, осмотског притиска и ацидо-базне равнотеже. Бубрези примају 25% укупног срчаног волумена крви, потенцијално их излажући ендогеним и егзогеним токсинима.

Бубрези се налазе на свакој страни кичме у доњем делу леђа. Сваки је тежак око 150 грама и величине је наранџе. Бубрег се састоји од три слоја: кортекса (спољни слој), медуле и бубрежне карлице. Крв тече у кортекс и медулу кроз бубрежну артерију и грана се у све мање артерије. Свака од артерија завршава се јединицом за филтрацију крви која се зове нефрон. Здрав бубрег садржи приближно 1.2 милиона нефрона, стратешки позиционираних унутар кортекса и медуле.

Нефрон се састоји од гломерула (групе сићушних крвних судова) окружених Боумановом капсулом (двослојном мембраном) која се отвара у извијену тубулу. Течни део крви, плазма, гура се кроз гломерул у Боуманову капсулу, а затим, као филтрирана плазма, пролази у увијени тубул. Отприлике 99% воде и есенцијалних хранљивих материја које су филтриране реапсорбују ћелије тубула и пролазе у капиларе које окружују извијене тубуле. Нефилтрирана крв која остаје у гломерулу такође тече у капиларе и враћа се кроз бубрежну вену у срце.

Нефрони изгледају као дуги, петљасти канали који се састоје од више сегмената од којих сваки обавља низ различитих функција дизајнираних да одржавају хомеостатске механизме тела. Слика 1 приказује нефрон и његову оријентацију унутар кортекса бубрега и медуле. Сваки сегмент нефрона има диференцијално снабдевање крвљу који регулише јонски градијент. Одређене хемикалије могу директно утицати на специфичне сегменте нефрона акутно или хронично у зависности од врсте и дозе изложености ксенобиотицима. У зависности од циљаног сегмента микроанатомије, могу бити погођени различити аспекти функције бубрега.

Слика 1. Односи васкуларног снабдевања, гломерула и тубуларних компоненти нефрона једни према другима и оријентација ових компоненти унутар кортекса бубрега и медуле

Крвни судови бубрега снабдевају само гломеруларне и тубуларне елементе, испоручујући отпад који треба филтрирати и апсорбујући хранљиве материје, протеине и електролите, поред снабдевања кисеоником за виталност органа. Деведесет посто крвотока је у кортексу, са смањењем градијента до медуле. Такав диференцијални проток крви и позиционирање нефронских јединица су од виталног значаја за противструјни механизам који даље концентрише урин и потенцијалне нефротоксине.

Гломерул се налази између аферентне и еферентне артериоле. Еферентне артериоле формирају мрежу капилара око сваке нефронске јединице са изузетком јукстапозиције дисталног тубула поред аферентног снабдевања крвљу гломерула. Аферентни и еферентни тубули које нервирају симпатички нерви реагују на аутономну стимулацију и хормонске медијаторе као што су вазопресија и антидиуретички хормон (АДХ). Подручје које се зове мацула денса, део јукстагломеруларног апарата, производи ренин, посредник крвног притиска, као одговор на осмотске промене и крвни притисак. Ензими јетре конвертују ренин у октапептид, ангиотензин ИИ, који регулише проток крви у бубрезима, циљајући првенствено на аферентне артериоле и мезангијалне ћелије гломерула.

Гломерул дозвољава да прођу само протеини одређене величине са дефинисаним набојем током филтрације. Филтрација плазме се контролише равнотежом осмотског и хидростатског притиска. Специјализовани молекули шећера, гликозаминогликани, обезбеђују негативни ањонски набој који електростатичким силама инхибира филтрацију негативно наелектрисаних материјала. Троћелијски слој базалне мембране гломерула састоји се од вишеструких процеса стопала који повећавају подручје апсорпције и стварају поре кроз које филтрат пролази. Оштећење специјализоване базалне мембране или капиларног ендотела може дозволити да се албумин, врста протеина, у повећаним количинама излива у урину. Присуство вишка количине албумина или других микро-протеина у урину служи као маркер гломеруларног или тубуларног оштећења.

Бубрежни интерстицијум је простор између јединица нефрона и више је истакнут у централном медуларном делу него у спољашњем кортексу. Унутар интерстицијума налазе се интерстицијске ћелије које су у непосредној близини медуларних крвних судова и ћелија тубула. Са старењем може доћи до повећане проминенције интерстицијских ћелија у кортексу са повезаном фиброзом и ожиљцима. Интерстицијалне ћелије садрже липидне капљице и могу бити укључене у контролу крвног притиска уз ослобађање васкуларних релаксирајућих или сужавајућих фактора. Хронична болест интерстицијума може да утиче на гломерул и тубуле, или обрнуто, болест гломерула и тубула може да утиче на интерстицијум. Дакле, у завршној фази болести бубрега понекад је тешко прецизно дефинисати патолошке механизме бубрежне инсуфицијенције.

Проксимални сабирни тубули апсорбују 80% натријума, воде и хлорида и 100% урее. Сваки проксимални тубул има три сегмента, при чему је последњи сегмент (П-3) најрањивији на излагање ксенобиотицима (токсичним страним супстанцама). Када су проксималне ћелије оштећене тешким металима као што је хром, способност концентрације бубрега је оштећена и урин може бити разблажен. Токсичност за П-3 сегмент доводи до ослобађања у урину ензима, као што су цревна алкална фосфатаза, Н-ацетил-бета-Д-глукозаминидаза (НАГ) или Тамм-Хорсфалл протеин, који је повезан са четкицом попут границе ћелија проксималних тубула повећавајући ефективну апсорбујућу површину.

Дијагноза и испитивање нефротоксичности

Серумски креатинин је још једна супстанца коју филтрира гломерул, али минимално апсорбује проксимални тубул. Оштећење гломерула доводи до његове неспособности да уклони токсине које производи тело и долази до акумулације серумског креатинина. Пошто је креатинин у серуму производ мишићног метаболизма и зависи од телесне масе пацијента, има ниску осетљивост и специфичност за мерење бубрежне функције, али се често користи јер је погодан. Осетљивији и специфичнији тест је квантификација филтрата мерењем клиренса креатинина (Цр); серумски клиренс креатинина у урину израчунава се по општој формули C_Cr=U_Cr В/П_Cr, Где U_CrV је количина Цр излученог по јединици времена и P_Cr је концентрација Цр у плазми. Међутим, клиренс креатинина је сложенији, у смислу узорковања за тест, и стога је непрактичан за тестирање на раду. Тестови клиренса изотопа који се врше радиоактивним обележавањем једињења као што је орто-јодохипурат који се такође елиминишу преко бубрега су такође ефикасни, али нису практични или исплативи на радном месту. Диференцијална функција појединачних бубрега може се утврдити коришћењем диференцијалног нуклеарног скенирања бубрега или селективне катетеризације оба бубрега проласком катетера из бешике кроз уретер у бубрег. Међутим, ове методе се такође не користе лако за тестирање на радном месту великих размера. Пошто функција бубрега може бити смањена за 70 до 80% пре детектабилног пораста креатинина у серуму и зато што су други постојећи тестови или непрактични или скупи, потребни су неинвазивни биомаркери да би се открила акутна повремена излагања бубрезима ниским дозама. Бројни биомаркери за откривање оштећења бубрега у малим дозама или раних промена повезаних са канцерогенезом разматрају се у одељку о биомаркерима.

Иако ћелије проксималних тубула апсорбују 80% течности, противструјни механизам и дистални сабирни канали фино подешавају количину апсорбоване течности регулацијом АДХ. АДХ се ослобађа из хипофизе дубоко у мозгу и реагује на осмотски притисак и запремину течности. Егзогена једињења као што је литијум могу оштетити дисталне сабирне канале и довести до бубрежног дијабетеса инсипидуса (пролазак разблаженог урина). Наследни генетски поремећаји такође могу изазвати овај дефект. Ксенобиотици нормално утичу на оба бубрега, али сложеност тумачења настаје када је изложеност тешко документовати или када постоји већ постојећа бубрежна болест. Сходно томе, случајна изложеност високим дозама служила је као маркер за идентификацију нефротоксичних једињења у многим случајевима. Већина професионалне изложености јавља се при ниским дозама и маскирана је резервном филтрацијом и компензаторном способношћу поправке (хипертрофијом) бубрега. Изазов који остаје је да се открије изложеност малим дозама клинички неоткривена тренутним методама.

Анатомија и патофизиологија бешике

Мокраћна бешика је шупља кеса у којој се чува урин; нормално се скупља на захтев за контролисано пражњење кроз уретру. Бешика се налази у предњем, доњем делу карличне шупљине. Бешика је са обе стране спојена са два бубрега помоћу мишићних, перисталтичких цеви, уретера, који преносе урин од бубрега до бешике. Бубрежна карлица, уретери и бешика су обложени прелазним епителом. Спољни слој уротела састоји се од кишобранских ћелија обложених слојем угљених хидрата, гликозаминогликана (ГАГ). Прелазне ћелије се протежу до базалне мембране бешике. Дубоке базалне ћелије су стога заштићене кишобранским ћелијама, али ако је заштитни ГАГ слој оштећен, базалне ћелије су подложне повредама уринарних компоненти. Микроанатомија прелазног епитела омогућава му да се шири и скупља, па чак и уз нормално одвајање кишобранских ћелија одржава се заштитни интегритет базалних ћелија.

Балансирани неуролошки систем који регулише складиштење и пражњење може бити оштећен током електрошока или друге трауме, као што је повреда кичмене мождине, која се дешава на радном месту. Главни узрок смрти код квадраплегичара је губитак функције мокраћне бешике што доводи до хроничног оштећења бубрега услед инфекције и формирања каменца. Хронична инфекција услед непотпуног пражњења услед неурогених или опструктивних узрока као што су фрактура карлице или друга траума уретре и касније формирање стриктуре је уобичајена. Перзистентна бактеријска инфекција или формирање камена која резултира хроничним инфламаторним и малигним стањима мокраћне бешике може бити узрокована смањеном отпорношћу (тј. подложношћу) егзогеним изложеностима на радном месту.

Молекули повезани са оштећењем и поправком унутар мокраћне бешике служе као потенцијални посредни маркери крајње тачке и за токсична и за малигна стања, јер се многе биохемијске промене дешавају током промена повезаних са развојем рака. Као и бубрези, ћелије бешике имају активне ензимске системе као што је цитокром П-450 који може активирати или инактивирати ксенобиотике. Функционална активност ензима је одређена генетским наслеђем и показује генетски полиморфизам. Избачени урин садржи ћелије ољуштене из бубрега, уретера, бешике, простате и уретре. Ове ћелије обезбеђују мете, коришћењем биомаркера, за процену промена у патологији бешике и бубрега. Подсећање на Вирховљев коментар да све болести почињу у ћелијама усмерава нашу пажњу на важност ћелија, које су молекуларно огледало епизода изложености.

Токсикологија животне средине и рада

Значајан обим епидемиолошких података подржава узрочну везу професионалне изложености код рака мокраћне бешике, али је тешко проценити прецизне доприносе изложености на радном месту отказивању бубрега и раку бубрега. У недавном извештају, процењено је да се до 10% завршног стадијума бубрежне болести може приписати изложености на радном месту, али резултате је тешко потврдити због промена еколошких и хемијских опасности, варијација у дијагностичким критеријумима и често дугог периода латенције. између изложености и болести. Процењује се да функција две трећине нефрона оба бубрега може бити изгубљена пре него што оштећење бубрега буде клинички евидентно. Међутим, све је више доказа да оно што се раније сматрало социоекономским или етничким узроцима нефротоксичности у ствари може бити еколошко, што даје валидност улози токсичних супстанци у развоју болести.

Нефротоксичност може бити директно повезана са ксенобиотиком, или ксенобиотик може проћи кроз једностепену или вишестепену активацију или инактивацију у бубрезима или јетри. Активација ксенобиотика је регулисана комплексним скуповима ензима идентификованих као фаза И, ИИ и помоћни. Један ензим фазе И је оксидативни систем П-450 који делује путем редукције или хидролизе. Ензими фазе ИИ катализују коњугацију док помоћни ензими регулишу метаболизам лека (Табела 1 наводи ове ензиме). Различити животињски модели пружили су увид у метаболичке механизме, а студије бубрежних резова и микродисекција јединица нефрона бубрега у култури ткива дају увид у патолошке механизме. Међутим, врсте и појединачне варијабле су значајне и, иако механизми могу бити слични, потребан је опрез у екстраполацији резултата на људе на радном месту. Примарни проблеми сада су да се утврди који су ксенобиотици нефротоксични и/или канцерогени, и на која циљна места, и да се развију методе за прецизније идентификовање субклиничке токсичности у бубрежно-уринарном систему.

Табела 1. Ензими метаболизма лекова у бубрезима¹

¹ Ензими фазе И катализују оксидацију, редукцију или хидролизу.

Ензими фазе ИИ генерално катализују коњугацију.

Помоћни ензими функционишу на секундарни или пратећи начин како би олакшали метаболизам лека.

Извор: Национални истраживачки савет 1995.

Немалигни бубрежно-уринарни поремећаји

Гломерулонефритис је инфламаторно реактивно стање базалне мембране гломерула или капиларног ендотела. Акутни и хронични облици болести су узроковани разним инфективним, аутоимуним или инфламаторним стањима или излагањем токсичним агенсима. Гломерулонефритис је повезан са васкулитисом, било системским или ограниченим на бубреге. Секундарна хронична оштећења гломерула такође се јављају током интензивног циклуса напада од нефротоксичности до интерстицијума ћелија тубула. Епителни гломеруларни полумесеци или пролиферативни облици су обележје гломерулонефритиса у узорцима биопсије бубрега. Крв, црвена крвна зрнца (РБЦ) или протеини у урину и хипертензија су симптоми гломерулонефритиса. Промена у протеинима у крви може се десити са снижавањем одређених фракција серумског комплемента, сложеног скупа интерагујућих протеина укључених у имуни систем, одбрану домаћина и функције згрушавања. Директни и индиректни докази потврђују значај ксенобиотика као узрочног фактора гломерулонефритиса.

Гломерул штити црвена крвна зрнца која носе кисеоник од проласка кроз његов филтер. Након центрифугирања, нормалан урин садржи само један еритроцит у 10 мл када се посматра помоћу светлосне микроскопије велике снаге. Када еритроцити прођу кроз гломеруларни филтер и можда постану индивидуално дисморфни, формирају се излисци еритроцита који попримају цилиндрични облик сабирних нефрона.

У прилог важности токсина као етиолошког фактора у гломерулонефритису, епидемиолошке студије откривају повећане доказе о токсичној изложености код пацијената који су били на дијализи или којима је дијагностикован гломерулонефритис. Докази о повреди гломерула услед акутног излагања угљоводоницима су ретки, али су примећени у епидемиолошким студијама, са односом вероватноће у распону од 2.0 до 15.5. Један пример акутне токсичности је Гоодпастуре-ова болест која је резултат стимулације производње антитела угљоводоницима на протеине јетре и плућа који унакрсно реагују са базалном мембраном. Погоршање нефротског синдрома, велике количине протеина у урину, такође је примећено код особа које су поново биле изложене органским растварачима, док друге студије откривају историјску везу са спектром бубрежних поремећаја. Други растварачи као што су средства за одмашћивање, боје и лепкови су укључени у хроничније облике болести. Свест о механизмима излучивања и реапсорпције растварача помаже у идентификацији биомаркера јер чак и минимално оштећење гломерула доводи до повећаног цурења еритроцита у урин. Иако су еритроцити у урину кардинални знак повреде гломерула, важно је искључити друге узроке хематурије.

Интерстицијски и тубуларни нефритис. Као што је раније поменуто, често је тешко утврдити етиологију хроничне завршне бубрежне болести. Може бити првенствено гломеруларног, тубуларног или интерстицијалног порекла и настати због вишеструких акутних епизода или хроничних процеса ниских доза. Хронични интерстицијски нефритис укључује фиброзу и тубуларну атрофију. У акутном облику, болест је изражена израженим инфламаторним инфилтратом са пратећим сакупљањем течности у интерстицијалним просторима. Интерстицијски нефритис може захватити првенствено интерстицијум, или се манифестовати као секундарни догађај хроничне тубуларне повреде, или може бити резултат пост-реналних узрока као што је опструкција. Простагландин-А синтаза, ензим, налази се првенствено у интерстицијуму и повезана је са ендоплазматским ретикулумом, делом протеинске машинерије ћелије. Одређени ксенобиотици, као што су бензидин и нитрофурани, смањују ко-супстрате за простагландин синтазу и токсични су за тубуларни интерстицијум.

Тубуларне и интерстицијалне повреде могу настати услед излагања кадмијуму, олову или разним органским растварачима. Већина изложености је хронична, ниске дозе и токсичност је маскирана резервом бубрежне функције и способношћу бубрега да опорави неке функције. Интерстицијски нефритис такође може бити последица васкуларне повреде узроковане, на пример, хроничном изложеношћу угљен-моноксиду. Ћелије проксималних тубула су најугроженије на токсичне супстанце у крви због интензивне изложености токсинима који се филтрирају кроз гломерул, унутрашње ензимске системе који активирају токсичне супстанце и селективни транспорт токсиканата. Епител у различитим сегментима проксималног тубула има незнатно различите квалитете ензима лизозомалне пероксидазе и других једињења генетске машинерије. Стога, излагање хрому може довести до интерстицијалне и тубуларне повреде. Оштећење сабирних тубула може настати када специфични ензими активирају различите ксенобиотике као што су хлороформ, ацетаминофен и p-аминофенол и антибиотици као што је лорадин. Секундарни резултат оштећења сабирних канала је немогућност бубрега да закисели урин и каснији развој стања метаболичке киселине.

Нефрогени дијабетес инсипидус, стање у којем урин постаје разблажен, може бити генетски или стечено. Генетски облик укључује мутације АДХ рецептора који се налазе на базалној бочној мембрани сабирних канала, у Хенлеовој силазној петљи. АДХ фино подешава реапсорпцију воде и одређених јона као што је калијум. Стечени дијабетес инсипидус може захватити ћелије тубула или повезани интерстицијум, од којих оба могу бити болесна због различитих стања. Нефрогени дијабетес инсипидус може да прати завршну бубрежну болест због дифузног захватања интерстицијума. Сходно томе, интерстицијум није у стању да одржи хипертонично окружење за пасивно кретање воде из тубуларних сабирних канала. Стања која могу изазвати дифузне интерстицијалне промене су пијелонефритис, анемија српастих ћелија и опструктивна уропатија. Могућа повезаност ових стања у односу на професионалну изложеност је повећана осетљивост бубрега на ксенобиотике. Идентификован је ограничен број нефротоксичних једињења која посебно циљају ћелије сабирних тубула. Учесталост, ноктурија (чешће мокрење ноћу) и полидипсија (хронична жеђ) су симптоми нефрогеног дијабетеса инсипидуса. Кретање течности кроз ћелије сабирних канала резултира каналима који се формирају као одговор на АДХ, утичући на микротубуларну функцију ћелија; сходно томе, лекови као што је колхицин могу утицати на АДХ. Два лека за које се чини да делују по мало другачијим механизмима за корекцију АДХ су хидрохлоротиазид и индометацин, инхибитор простагландин синтазе.

Инсипидус дијабетеса изазван литијумом корелира са трајањем терапије литијумом, просечним нивоом литијума у ​​серуму и укупном дозом литијум карбоната. Занимљиво је да се литијум концентрише у сабирним каналима и утиче на циклични АМП, део пута енергетске метаболичке пумпе. Изложеност другим једињењима као што су метоксифлуран и демеклоциклин, од којих се последњи користи за лечење акни, такође доводи до нефрогеног дијабетеса инсипидуса путем алтернативног пута који чини да епителне ћелије не реагују на АДХ.

Хипертензија, или повишен крвни притисак, други најчешћи узрок завршног стадијума бубрежне болести, повезан је са вишеструким етиолошким путевима. Хипертензија може бити узрокована дијабетичком нефропатијом, опструктивном нефропатијом, гломерулонефритисом, полицистичном болешћу бубрега, пијелонефритисом и васкулитисом, а многе од тих болести су повезане са излагањем токсичним једињењима. Ограничен број професионалних изложености директно је повезан са хипертензијом. Један је олово, које изазива исхемију и повреду бубрежних крвних судова. Механизам за хипертензију изазвану оловом је вероватно регулисан кроз јукстагломеруларни апарат, ослобађање ренина и цепање ренина помоћу ензима јетре до ангиотензина ИИ. Лекови повезани са хипертензијом укључују амфетамине, естрогене и оралне контрацептиве, стероиде, цис-платину, алкохол и трицикличне антидепресиве. Хипертензија може бити постепена у почетку или акутна и малигна по природи. Малигна хипертензија код које је дијастолни притисак већи од 110 мм Хг повезана је са мучнином, повраћањем и јаком главобољом и представља хитну медицинску помоћ. Доступни су бројни лекови за лечење хипертензије, али прекомерно лечење може довести до смањене бубрежне перфузије и даљег губитка бубрежне функције. Кад год је могуће, третман избора је укидање нефротоксичног лека.

Диференцијална дијагноза хематурије и протеинурије

Хематурија (еритроцити у урину) и пиурија (бела крвна зрнца у урину) су примарни симптоми многих болести бубрежно-уринарног система и за категоричке сврхе могу се сматрати неспецифичним ћелијским биомаркерима. Због њиховог значаја, овде се посебно говори о њима. Изазов за професионалца је да утврди да ли хематурија означава трајно основно здравствено стање које може бити потенцијално опасно по живот или се може приписати изложености на радном месту. Клиничка процена хематурије захтева стандардизацију и утврђивање да ли је пререналног, реналног или пост-бубрежног порекла.

Хематурија може бити изведена из лезија у бубрегу самих или било где дуж пута мокраће. Места порекла укључују бубрег, сабирну бубрежну карлицу, уретере, бешику, простату и уретру. Због озбиљних болести повезаних са хематуријом, једна епизода захтева медицинску или уролошку процену. Више од једног еритроцита по пољу велике снаге може бити сигнал болести, али значајна хематурија може бити промашена микроскопском анализом у присуству хипотоничног (разређеног) урина који може да лизира еритроците. Псеудохематурију могу изазвати цвекла, бобичасто воће, биљне боје и концентровани урати. Иницијална хематурија указује на уретрално порекло, терминална хематурија је обично простатичног порекла, а крв током мокрења долази из бешике, бубрега или уретера. Груба хематурија је повезана са туморима бешике у 21% случајева, али је микроскопска хематурија много ређе удружена (2.2 до 12.5%).

Проналажење дисморфних ћелија када је хематурија квантитативно процењена сугерише порекло из горњег тракта, посебно када је повезано са гипсима црвених крвних зрнаца. Разумевање хематурије у односу на протеинурију пружа додатне информације. Уређај за гломеруларну филтрацију скоро у потпуности искључује протеине молекулске тежине веће од 250,000 Далтона, док се протеини мале молекуларне тежине слободно филтрирају и нормално апсорбују у ћелијама тубула. Присуство протеина високе молекуларне тежине у урину сугерише крварење доњег тракта, док су протеини ниске молекуларне тежине повезани са тубуларном повредом. Процена односа α-микроглобулина према албумину и α-макроглобулина према албумину помаже да се разграниче гломеруларна од тубуларне интерстицијалне нефропатије и крварења доњег тракта потенцијално повезана са уротелном неоплазијом и другим пост-реналним узроцима као што су инфекције уринарног тракта.

Посебан дијагностички проблем настаје када су истовремено присутна два или више процеса болести који изазивају исте симптоме. На пример, хематурија се примећује и код уротелне неоплазије и код инфекција уринарног тракта. Код пацијената са обе болести, ако се инфекција лечи и реши, карцином би остао. Због тога је важно идентификовати прави узрок симптома. Хематурија је присутна у 13% прегледаних популација; отприлике 20% појединаца има значајне поремећаје бубрега или бешике, а 10% њих ће развити генитоуринарни малигнитет. Сходно томе, хематурија је важан биомаркер болести који се мора на одговарајући начин проценити.

Клиничка интерпретација хематурије је побољшана познавањем старости и пола пацијента, као што је приказано у табели 2 која показује узроке хематурије у односу на старост и пол пацијента. Други узроци хематурије укључују тромбозу бубрежних вена, хиперкалкурију и васкулитис, као и трауме као што су џогирање или други спортови, и професионалне догађаје или изложеност. Клиничка процена хематурије захтева рендгенски снимак бубрега, интравенски пијелограм (ИВП), да би се искључиле болести горњег тракта, укључујући камење у бубрегу и туморе, и цистоскопију (гледање у бешику кроз осветљен инструмент) да би се искључила бешика, простата или уротел. канцера. Суптилни вагинални узроци морају бити искључени код жена. Без обзира на старост пацијента, клиничка процена је индикована ако се појави хематурија и, у зависности од идентификоване етиологије, могу бити индициране секвенцијалне процене праћења.

Табела 2. Најчешћи узроци хематурије, према старости и полу

Извор: Викер 1991.

Употреба недавно идентификованих биомаркера у комбинацији са конвенционалном цитологијом за процену хематурије помаже да се осигура да није пропуштен ниједан окултни или почетни малигнитет (погледајте следећи одељак о биомаркерима). За специјалисте занимања је важно утврдити да ли је хематурија резултат излагања токсичности или окултног малигнитета. Познавање изложености и старост пацијента су критични параметри за доношење одлуке о клиничком управљању. Недавна студија је показала да су заједно хематурија и анализа биомаркера на ексфолираним уринарним ћелијама из бешике два најбоља маркера за откривање премалигних лезија бешике. Хематурија се примећује у свим случајевима повреде гломерула, само код 60% пацијената са карциномом мокраћне бешике и само код 15% пацијената са малигнитетима самог бубрега. Дакле, хематурија остаје кардинални симптом бубрежне и пост-бубрежне болести, али коначна дијагноза може бити сложена.

Тестови на нефротоксичност: биомаркери

Историјски гледано, праћење токсина у радном окружењу је био примарни метод идентификације ризика. Међутим, нису сви токсиканти познати и стога се не могу пратити. Такође, осетљивост је фактор у томе да ли ће ксенобиотици утицати на појединце.

Слика 2. Категорије биомаркера.

Биомаркери пружају нове могућности за дефинисање индивидуалног ризика. У сврху описа и да би се обезбедио оквир за тумачење, биомаркери су класификовани према шеми приказаној на слици 2. Као и код других болести, биомаркери нефротоксичности и генитоуринарне токсичности могу бити повезани са осетљивошћу, изложеношћу, ефектом или болешћу. Биомаркери могу бити генотипски или фенотипски, а могу бити функционални, ћелијски или растворљиви у урину, крви или другим телесним течностима. Примери растворљивих маркера су протеини, ензими, цитокини и фактори раста. Биомаркери се могу анализирати као ген, порука или протеински производ. Ови варијабилни системи доприносе сложености евалуације и селекције биомаркера. Једна од предности анализе протеина је та што је то функционални молекул. Ген се можда неће транскрибовати и количина поруке можда не одговара протеинском производу. Листа критеријума за избор биомаркера приказана је у табели 3.

Табела 3. Критеријуми за избор биомаркера

Извор: Хемстреет ет ал. 1996.

Међународна научна посвећеност мапирању људског генома омогућена напретком молекуларне биологије успоставила је основу за идентификацију биомаркера осетљивости. Већина случајева људских болести, посебно оних који су резултат изложености токсичним супстанцама из животне средине, укључују констелацију гена који одражавају изражену генетску разноликост (генетски полиморфизам). Пример таквог генског производа, као што је претходно поменуто, је систем оксидативних ензима П-450 који може да метаболише ксенобиотике у јетри, бубрезима или бешици. Фактори осетљивости такође могу контролисати основни механизам за поправку ДНК, утицати на осетљивост различитих сигналних путева важних за туморигенезу (тј. фактори раста) или бити повезани са наследним стањима која предиспонирају болести. Важан пример наследног фактора осетљивости је фенотип спорог или брзог ацетилирања који регулише ацетилацију и инактивацију одређених ароматичних амина за које се зна да узрокују рак мокраћне бешике. Биомаркери осетљивости могу укључивати не само гене који регулишу активацију ксенобиотика већ и протоонкогене и супресорске онкогене. Контрола раста туморских ћелија укључује низ сложених система који су у интеракцији. То укључује равнотежу позитивних (прото) онкогена и негативних (супресорских) онкогена. Протоонкогени контролишу нормалан раст и развој ћелија, док супресор-онкогени контролишу нормалну ћелијску поделу и диференцијацију. Други гени могу допринети већ постојећим стањима као што је склоност бубрежној инсуфицијенцији изазваној основним стањима као што је полицистична болест бубрега.

Биомаркер изложености може бити сам ксенобиотик, метаболички метаболит или маркери као што су адукти ДНК. У неким случајевима биомаркер може бити везан за протеин. Биомаркери изложености могу такође бити биомаркери ефекта, ако је ефекат пролазан. Ако биомаркер ефекта опстане, он може постати биомаркер болести. Корисни биомаркери ефекта имају високу повезаност са токсичним супстанцама и указују на изложеност. За откривање болести, експресија биомаркера у блиској секвенци до почетка болести имаће највећу специфичност. Очекивана осетљивост и специфичност биомаркера зависе од ризика у односу на корист интервенције. На пример, биомаркер као што је Ф-актин, маркер диференцијације протеина цитоскелета, који се чини измењеним у раној канцерогенези, може имати лошу специфичност за откривање предканцерозних стања јер неће сви појединци са абнормалним маркером напредовати у болест. Међутим, може бити корисно за одабир појединаца и њихово праћење док су подвргнути хемопревенцији, под условом да је терапија нетоксична. Разумевање временског оквира и функционалне везе између појединачних биомаркера је изузетно важно за индивидуалну процену ризика и за разумевање механизама карциногенезе и нефротоксичности.

Биомаркери нефротоксичности

Биомаркери нефротоксичности могу бити повезани са етиологијом бубрежне инсуфицијенције (тј. пререналном, бубрежном или пост-реналном) и механизмима укљученим у патогенезу процеса. Овај процес укључује оштећење и поправку ћелија. Токсична повреда може утицати на ћелије, гломерул, интерстицијум или тубуле уз ослобађање одговарајућих биомаркера. Ксенобиотици могу утицати на више од једног одељка или могу изазвати промене биомаркера због међузависности ћелија унутар одељка. Инфламаторне промене, аутоимуни процеси и имунолошки процеси даље промовишу ослобађање биомаркера. Ксенобиотици могу циљати један одељак у неким околностима, а други под различитим условима. Један пример је жива која је, акутно, нефротоксична за проксимални тубул, док хронично утиче на артериоле. Одговор на повреду може се поделити у неколико главних категорија укључујући хипертрофију, пролиферацију, дегенерацију (некроза и апоптоза, или програмирана ћелијска смрт) и промене мембране.

Већина фактора осетљивости је повезана са бубрежном болешћу која није повезана са ксенобиотицима. Међутим, 10% случајева бубрежне инсуфицијенције приписује се изложености околине токсичним једињењима или јатрогеној индукцији различитим једињењима, као што су антибиотици, или процедурама као што је давање рендгенског контраста бубрега дијабетичару. На радном месту, идентификовање субклиничке бубрежне инсуфицијенције пре потенцијалног додатног нефротоксичног стреса има потенцијалну практичну корист. Ако се сумња да је једињење ксенобиотично и оно има за последицу ефекат који је специфичан на узрочном путу болести, могућа је интервенција да се преокрене ефекат. Дакле, биомаркери ефекта елиминишу многе проблеме у израчунавању изложености и дефинисању индивидуалне осетљивости. Статистичка анализа биомаркера ефекта у односу на биомаркере осетљивости и изложености треба да побољша специфичност маркера. Што је биомаркер ефекта специфичнији, то је мањи захтев за великом величином узорка која је потребна за научно идентификовање потенцијалних токсина.

Биомаркери ефекта су најважнија класа маркера и повезују изложеност са осетљивошћу и болестима. Раније смо се бавили комбиновањем ћелијских и растворљивих биомаркера да бисмо разликовали хематурију која потиче из горњег или доњег тракта. Листа растворљивих биомаркера потенцијално повезаних са ћелијском нефротоксичношћу је приказана у табели 4. До данас, ниједан од њих сам или као више панела биомаркера није детектовао субклиничку токсичност са одговарајућом осетљивошћу. Неки проблеми са употребом растворљивих биомаркера су недостатак специфичности, нестабилност ензима, ефекат разблаживања урина, варијације у бубрежној функцији и неспецифичне интеракције протеина које могу замаглити специфичност анализе.

Табела 4. Потенцијални биомаркери повезани са повредом ћелије

Извор: Финн, Хемстреет ет ал. у Националном истраживачком савету 1995.

Један растворљиви фактор раста са потенцијалном клиничком применом је уринарни епидермални фактор раста (ЕГФ) који се може излучити бубрезима и такође је промењен код пацијената са карциномом прелазних ћелија бешике. Квантификација уринарних ензима је истраживана, али је корисност овога била ограничена немогућношћу да се одреди порекло ензима и недостатком репродуктивности теста. Употреба уринарних ензима и њихово широко прихватање је споро због рестриктивних критеријума који су претходно поменути. Ензими који се процењују укључују аламинопептидазу, НАГ и интестиналну алкалну фосфатазу. НАГ је можда најшире прихваћени маркер за праћење повреде ћелија проксималних тубула због његове локализације у С3 сегменту тубула. Пошто су прецизна ћелија порекла и патолошки узрок активности уринарних ензима непознати, тумачење резултата је тешко. Штавише, лекови, дијагностичке процедуре и коегзистирајуће болести као што је инфаркт миокарда могу замаглити тумачење.

Алтернативни приступ је коришћење биомаркера моноклонских антитела за идентификацију и квантитацију ћелија тубуларних ћелија у урину из различитих области сегмента нефрона. Корисност овог приступа зависиће од одржавања интегритета ћелије за квантификацију. Ово захтева одговарајућу фиксацију и руковање узорком. Сада су доступна моноклонска антитела која циљају специфичне ћелије тубула и разликују, на пример, ћелије проксималних тубула од ћелија дисталних тубула или ћелија увијених тубула. Трансмисиона микроскопија не може ефикасно да реши разлике између леукоцита и различитих типова ћелија тубула за разлику од електронске микроскопије која је била ефикасна у откривању одбацивања трансплантата. Технике као што је брза квантитативна флуоресцентна анализа слике тубуларних ћелија обојених моноклонским антителима требало би да реше овај проблем. У блиској будућности, требало би да буде могуће открити субклиничку нефротоксичност са високим степеном сигурности како дође до излагања.

Биомаркери малигне болести

Чврсти канцери у многим случајевима настају из поља биохемијски измењених ћелија које могу, али не морају бити хистолошки или цитолошки измењене. Технологије као што је квантитативна анализа флуоресцентне слике која може са сигурношћу открити биомаркере повезане са премалигним стањима, обезбеђују хоризонт за циљану хемопревенцију. Биохемијске промене се могу појавити у различитим или уређеним процесима. Фенотипски, ове промене су изражене постепеном морфолошком прогресијом од атипије до дисплазије и коначно до отвореног малигнитета. Знање о "функционална улога" биомаркера и „када је у секвенци туморигенезе изражена” помаже у дефинисању његове корисности за идентификацију премалигних болести, за постављање ране дијагнозе и за развој панела биомаркера за предвиђање рецидива и прогресије тумора. Парадигма за процену биомаркера се развија и захтева идентификацију појединачних и вишеструких профила биомаркера.

Чини се да се рак мокраћне бешике развија на два одвојена пута: пут ниског степена који је наизглед повезан са променама на хромозому 9 и други пут повезан са П-53 супресорским геном који је генетски измењен на хромозому 17. Јасно је да су вишеструки генетски фактори повезани са развојем рака, а дефинисање генетских фактора код сваког појединца је тежак задатак, посебно када генетски пут мора бити повезан са сложеношћу можда вишеструких изложености. У епидемиолошким студијама, изложености у дужим интервалима је било тешко реконструисати. Батерије фенотипских и генотипских маркера се идентификују да би се дефинисале појединце у ризику у кохортама занимања. Један профил фенотипских биомаркера и њихов однос са раком мокраћне бешике приказан је на слици 3, која илуструје да је Г-актин, прекурсор протеина Ф-актина цитоскелетног протеина, рани маркер диференцијације и може бити праћен узастопним изменама других интермедијера. маркери крајње тачке као што су М344, ДД23 и ДНК плоидност. Остаје да се утврде најјачи панели биомаркера за откривање премалигних болести и отвореног рака, као и за прогнозу. Пошто су дефинисани биохемијски критеријуми осетљиви на машину, могуће је открити ризик од болести на прописаним тачкама у континууму болести.

Слика 3. Четири биомаркера, Г-актин, П-300, ДД23 и ДНК, у односу на прогресију тумора и одговор на хируршко лечење и хемопревенцију.

Дијагноза и лечење бубрежно-уринарних болести повезаних са радом

Претходно постојеће болести бубрега

Промене у системима пружања здравствене заштите широм света у фокус стављају питања осигурања и заштите радника од додатне изложености. Значајно већ постојеће бубрежно обољење манифестује се повећањем серумског креатинина, глукозуријом (шећером у урину), протеинуријом, хематуријом и разблаженим урином. Потребно је одмах искључити системске основне узроке као што су дијабетес и хипертензија, а у зависности од старости пацијента треба истражити друге урођене етиологије као што су вишеструке цисте у бубрегу. Стога је анализа урина, и тест штапића и микроскопска процена, за откривање биохемијских и ћелијских промена, корисна за лекара медицине рада. Тестови серумског креатинина и клиренса креатинина су индиковани ако значајна хематурија, пиурија или протеинурија указују на основну патологију.

Више фактора је важно за процену ризика од напредовања хроничне болести или акутне бубрежне инсуфицијенције. Први је инхерентно или стечено ограничење бубрега да се одупре излагању ксенобиотицима. На одговор бубрега на нефротоксикант, као што је повећање количине апсорбованог токсичног средства или промене у метаболизму бубрега, може утицати претходно постојеће стање. Од посебног значаја је смањење функције детоксикације код веома младих или веома старих. У једној студији подложност професионалном излагању била је у великој корелацији са породичном историјом бубрежне болести, што указује на важност наследне предиспозиције. Основна стања, као што су дијабетес и хипертензија, повећавају осетљивост. Ретки услови, као што су еритематоза лупуса и васкулитис, могу бити додатни фактори осетљивости. У већини случајева, повећана подложност је мултифакторска и често укључује низ увреда које се јављају самостално или истовремено. Стога, лекар медицине рада треба да буде упознат са породичном анамнезом пацијента са бубрежном болешћу и постојећим стањима која утичу на функцију бубрега, као и са било којом васкуларном или срчаном болешћу, посебно код старијих радника.

Акутна бубрежна инсуфицијенција

Акутна бубрежна инсуфицијенција може настати из пререналних, реналних или пост-бубрежних узрока. Стање је обично узроковано акутним увредом који доводи до брзог, прогресивног губитка функције бубрега. Када се уклони нефротоксични или преципитирајући узрочни фактор, долази до прогресивног враћања бубрежне функције са постепеним опадањем серумског креатинина и побољшаном способношћу концентрације бубрега. Списак професионалних узрока акутне бубрежне инсуфицијенције приказан је у Табели 5. Акутна бубрежна инсуфицијенција услед излагања високим дозама ксенобиотицима била је корисна да сигнализира потенцијалне етиолошке узроке који такође могу допринети хроничним облицима прогресивне бубрежне болести. Акутна бубрежна инсуфицијенција због опструкције излазног тракта узрокована бенигном болешћу или малигнитетом је релативно ретка, али хируршки узроци могу да допринесу чешће. Ултразвук горњег тракта оцртава проблем опструкције, без обзира на фактор који доприноси. Отказивање бубрега повезано са лековима или токсичним супстанцама на радном месту доводи до стопе морталитета од приближно 37%; остатак погођених појединаца се побољшава у различитим степенима.

Табела 5. Главни узроци акутне бубрежне инсуфицијенције професионалног порекла

Извор: Црепет 1983.

Акутна бубрежна инсуфицијенција се може приписати разним пререналним узроцима који имају као основну тему бубрежну исхемију која је резултат продужене смањене бубрежне перфузије. Два примера су срчана инсуфицијенција и опструкција бубрежне артерије. Тубуларна некроза може бити узрокована све већим бројем нефротоксиканата присутних на радном месту. Хербициди и пестициди су укључени у бројне студије. У недавном извештају, тровање кукутом је довело до таложења миозина и актина услед разградње мишићних ћелија у тубулима и акутног смањења бубрежне функције. Ендосулфан, инсектицид, и трифенилкалај ацетат (ТПТА), органокалај, оба су првобитно класификовани као неуротоксини, али је недавно објављено да су повезани са тубуларном некрозом. Анегдотски извештаји о додатним случајевима доводе у перспективу потребу за проналажењем биомаркера за идентификацију суптилнијих субклиничких токсиканата који можда још нису довели до излагања високим дозама токсичности.

Знаци и симптоми акутне бубрежне инсуфицијенције су: нема излучивања урина (анурија); олигурија (смањење излучивања урина); смањен капацитет концентрације бубрега; и/или пораст калијума у ​​серуму који може зауставити срце у опуштеном стању (дијастолни застој). Лечење укључује клиничку подршку и, кад год је могуће, уклањање излагања токсичном супстанцу. Повећани ниво калијума у ​​серуму или прекомерно задржавање течности су два примарна индикатора или за хемодијализу или за перитонеалну дијализу, при чему избор зависи од пацијентове кардиоваскуларне стабилности и васкуларног приступа за хемодијализу. Нефролог, специјалиста за бубреге, је кључан у стратегији управљања за ове пацијенте којима такође може бити потребна нега уролошког хирурга.

Дуготрајно лечење пацијената након бубрежне инсуфицијенције у великој мери зависи од степена опоравка и рехабилитације и укупног здравственог статуса пацијента. Повратак на ограничени рад и избегавање услова који ће нагласити основно стање су пожељни. Пацијенти са упорном хематуријом или пиуријом захтевају пажљиво праћење, вероватно уз помоћ биомаркера, током 2 године након опоравка.

Хронична бубрежна болест

Хронична или завршна бубрежна болест је најчешће резултат хроничног, текућег субклиничког процеса који укључује мноштво фактора од којих је већина слабо схваћена. Гломерулонефритис, кардиоваскуларни узроци и хипертензија су главни фактори који доприносе. Остали фактори укључују дијабетес и нефротоксичне лекове. Пацијенти имају прогресивно повећање азота урее у серуму, креатинина, калијума у ​​серуму и олигурије (смањење излучивања урина). Потребни су побољшани биомаркери или панели биомаркера да би се прецизније идентификовала субклиничка нефротоксичност. За професионалца, методе процене морају бити неинвазивне, високо специфичне и поновљиве. Ниједан појединачни биомаркер још није испунио ове критеријуме да би постао практичан у великом клиничком обиму.

Хронична бубрежна болест може бити последица разних нефротоксичних супстанци, чија је патогенеза за неке боље схваћена него за друге. Листа нефротоксичних средстава и места токсичности приказана је у табели 6. Као што је поменуто, токсини могу да циљају гломерул, сегменте тубула или интерстицијалне ћелије. Симптоми изложености ксенобиотицима могу укључивати хематурију, пиурију, глукозурију, аминокиселине у урину, учестало мокрење и смањено излучивање урина. Прецизни механизми оштећења бубрега за многе нефротоксичне супстанце нису дефинисани, али би идентификација специфичних биомаркера нефротоксичности требало да помогне у решавању овог проблема. Иако је одређена заштита бубрега пружена превенцијом вазоконстрикције, тубуларна повреда остаје у већини случајева. На пример, токсичност олова је првенствено васкуларног порекла, док хром у малим дозама утиче на ћелије проксималних тубула. Чини се да ова једињења утичу на метаболичке машинерије ћелије. Вишеструки облици живе су умешани у акутну елементарну нефротоксичност. Кадмијум, за разлику од живе и попут многих других професионалних нефротоксичних супстанци, прво циља на ћелије проксималних тубула.

Табела 6. Сегменти нефрона погођени одабраним токсикантима

 Извор: Тарлоф и Голдштајн 1994. 

Назад